㈠ 世界醫葯產業發展有哪些階段和特點
世界醫葯發展史
引
制葯工業開始於19世紀中葉，從醫療事業的邊緣進入了醫療事業的核心，並成為全球的工業行業。制葯工業獲得了現今顯著的地位，政府一方面支持葯品的研究開發，以提高人類壽命，提高人類的生活質量，預防疾病；同時，也強化了監管，包括其安全性和葯效。政府還要採取措施平息民眾對於制葯企業通過新葯產品和促銷得到高額回報的怨言。醫療體制改革在全球都在展開。
醫葯行業面臨的挑戰是科學家、工業界、政府相關部門、醫生、病人在新葯從實驗室走向實際使用的過程中復雜的相互作用和影響。
作為政府批准部門也處於兩難的境地，如果不批准，很多人的心血將白費，如果批准，可能在上市後帶來一系列的不良反應，甚至訴訟。最近發生的COX-2抑制劑事件、抗抑鬱葯物自殺傾向不良反應等就是很好的例證。而對於FDA的職員審查近5萬頁的注冊資料又談何容易。
制葯界面臨同樣的困難，投資者需要及早的投資回報，高的投資回報率，希望制葯企業研製和上市所謂「重磅炸彈」葯品，但是，實際上，葯品開發難度越來越大，新葯往往後繼無產品，隨著FDA等葯品監管部門的謹慎態度和病人對於不良反應的自覺認識提高，對於制葯企業開發HIV/愛滋病、瘧疾等預防葯物，病人反應是不能治根，價格昂貴。Harris
Poll咨詢公司最近的民意調查發現人們對於制葯企業的滿意度從1997那的79%降到2004年的44%，下降幅度之大達到35%。其實中國的病人和消費者對於制葯企業和保健品行業，包括衛生部門的支持率可能也在下降。只是缺乏統計數據。這可能是公眾的道德標准和制葯企業作為企業要最大化盈利之間的矛盾。
1870-1930
在這個階段，早期的葯劑師在實驗室開始成批生產當時常用的葯品，如嗎啡、奎寧、馬錢子鹼等；同時在1880年，當時的染料企業和化工廠開始建立實驗室研究和開發新的葯物。例如，默克制葯公司開始時就是1668年在德國Darmstadt建立的一個小葯房，它開始批發葯品始於1840年代。在1830年代到1890年代從葯房成長為葯品批量生產商的類似的企業還有德國先令制葯公司、瑞士的霍夫曼-拉-羅氏制葯公司、英國的威康制葯公司（Burroughs
Wellcome）、法國的Etienne
Poulene制葯公司、美國的亞培制葯公司、史克制葯公司、禮來制葯公司、普強制葯公司和派德葯廠（Parke-Davis）等。有的現今的制葯企業過去是化工廠和染料廠，如德國的阿克發公司、拜爾公司、赫斯特公司；瑞士的汽巴制葯公司、嘉基制葯公司和山道士制葯公司；英國的卜內門公司，以及美國的輝瑞制葯公司。19世紀末，這些企業開始兼並成真正的制葯企業，其科學基礎是葯物化學和葯理學。合成化學和葯理學的應用，特別是對化合物適應症的研究，使得制葯行業得到了長足的發展。
制葯行業應該說始於德國，但是，現在領先的是美國和英國。在19世紀末，有的染料工業和化學工業合並成為制葯工業，並有科學家開始研究葯物的構效理論，新生的制葯企業研究方向是鑒別和制備合成葯物，研究其在治療方面的作用。制葯企業在德國開始和學術界合作，如同現在在歐美一樣。當時的研究用染料、免疫抗體、及其他生理活性物質，以了解它們對於致病菌的作用，1906年Paul
Ehrlich發現有的合成化合物可以選擇性的殺死寄生蟲、病菌和其他致病菌，從而導致了大規模的工業研究，延續至今。19世紀初，化學家已經能夠從植物中提取和濃縮有效成分，用於治療目的。如嗎啡和奎寧，20世紀初則可以用類似的方法，從動物體內提取有效成分，如腎上腺素，應該說，這是第一個用於治療目的的激素。當時，人們已經學會從焦炭中提取染料，並且通過染色，殺死細菌，這已經可以從顯微鏡的觀察得到證實。化學家很快地對於這些染料進行了結構改進，包括其副產物，使新的化合物更有效果。合成化學在這時候得到了快速的發展。很多產品至今仍然得到廣泛的應用，如泰諾、百服寧、白加黑等葯品中使用的對乙醯氨基酚（撲熱息痛），它是N-乙醯苯胺和非那西丁的活性代謝產物。另一個例子是拜爾公司化學家Felix
Hoffmann從柳酸合成了阿司匹林，阿司匹林仍然是產量最大的葯物之一。19世紀後期，疫苗也得到了應用，包括卡介苗疫苗和白喉疫苗。
構效理論開始研究時就使用了動物和人做疫苗、抗毒素、抗體試驗，試驗中利用了當時在染料方面的化學知識和分子結構方面的知識。構效理論使Ehrlich合成了梅毒治療葯物Salvarsan（灑爾弗散），它被認為是第一個通過系統方法合成的葯物。
1909年美國化學學會成立了制葯化學分會，反應了當時對於在制葯行業化學家和化學科學的重視。1906年公布的美國食品葯品法也促使制葯企業僱傭更多的化學家以精確的分析葯品。當時，美國的化學家沒有自由合成新的化合物，葯廠也僅僅生產簡單的化合物葯品。德國的化學家處於壟斷的地位。第一次世界大戰使德國的技術沒有辦法到達美國，促使美國開始重視自己開發生產阿司匹林、灑爾弗散、弗羅那（Veronal）等葯物，弗羅那可以在戰爭中用於治療受傷人員的傷痛。1920年該分會更名為葯物分會，1927年又更名為制葯分會，該名沿用至今。
過去，處方可以申請專利，但是實際上，處方沒有辦法保護，因為在法規中要求說明書和標簽中要有處方組份說明。根據法規，葯品管理部門有權要求產品退出市場和廣告限制。
在1930年代前，大部分葯品銷售不需要處方，一半的葯品是由葯劑師配製的，有時醫生自己也為病人配葯，制葯企業也提供醫生常用的一些處方葯物，處方由醫生提供。這和中國長期以來的情況一樣。由於當時在歐美醫生的力量很強，葯廠僅生產一些通用的葯品，如治療疼痛、感染、心臟病等的葯物。雖然，用化學合成研究得到的葯物治療疾病已經很令人鼓舞，但是，當時可以使用的僅僅是維生素和胰島素等少量化合物。葯物化學的發展是隨著醫葯科學、葯品市場的發展而壯大的。
20世紀30年代到60年代是制葯行業的黃金時代
之所以說20世紀30年代到60年代是制葯行業的黃金時代是因為在這段時間發明了大量的葯物，包括合成維生素，磺胺類葯物，抗生素，激素（甲狀腺素，催產素可的松類葯物等），抗精神病葯物，抗組胺葯物，新的疫苗等。其中，有很多是全新的葯物種類。在這期間，嬰兒的死亡率下降了50%以
上，兒童因為感染而死亡的病例下降了90%。很多過去無法治療的疾病，如肺結核、白喉、肺炎都可以得到治癒，這在人類歷史上也是破天荒的第一次。
當然，在另一方面，戰爭也加速了葯物的研究開發，有的與戰爭相關的項目得到了政府的資助，如抗瘧疾葯物治療，可的松（可以使飛機上的人員在高空時沒有暫時性眩暈現象），特別是青黴素。有11家美國葯廠參與了青黴素的開發工作，這項工作由戰時生產部直接領導。二次大戰後，美國成為了世界制葯工業的領導，到1940年代末，美國生產世界幾乎一半的葯品，在葯品國際貿易中佔1/3強。
由於在葯品研發、市場的投資增加，美國、歐洲、日本的制葯企業得到了迅速的壯大。研究開發和學術界的合作也加強了。葯物發明的方法也有很大的改變，如在抗生素開發中，制葯廠等篩選了成千上萬的土壤樣本，尋找抗菌劑。這個時期典型的化合物有：默克制葯公司的鏈黴素，力達制葯公司的金黴素，培達公司的氯黴素，亞培制葯公司和禮來制葯公司的紅黴素，輝瑞制葯公司的四環素等，從這些葯品市場的利潤回報，促使制葯企業更重視科研工作，並開始建立專門的科研園區。
這個時期的特點是制葯企業從研究天然物質發現新葯，轉向天然物質修飾，到合成化學合成全新化合物，從篩選化合物中得到新葯。順應這個歷程，分析化學和儀器分析技術也得到了長足的發展，因為要測定化合物、甾體激素、抗生素的化學結構。其中包：X-衍射技術，紫外光譜技術和紅外光譜技術，從使用燒瓶、試管的濕法化學時代逐步向使用微量樣本和分子模型的干法化學時代發展。這些技術的發展使化學家可以更科學的解釋構效理論，了解化學結構和生物活性之間的關系。這導致了新一代的抗精神病葯物、催眠葯物、抗抑鬱葯物和抗組胺葯物的產生。
在這個時期，葯物安全性受到重視。1937年發生的磺胺葯導致100多人，多數是兒童死亡事件使美國葯品管理部門意識到葯品安全性在法規上的缺失。當時，S.E.Massengill公司的科學家使用帶一點甜味的二乙醇制備磺胺葯糖漿，盡管標准中有外觀、味道、氣味等指標，但是沒有經過動物試驗，也沒有對照已經發表的關於溶劑的文獻資料，結果導致慘劇發生。這也很快使得1938年的食品葯品化妝品法得到通過。其中主要的修改是葯品管理部門批准新葯的責任。要求官員審查臨床前試驗數據和臨床試驗數據，有權要求申請者增加試驗項目，有權拒絕批准上市。
美國當時在葯物安全性方面屬於世界上比較先進的，因為德國作為戰敗國，在1950年代仍然適用新葯戰時禁令，英國到1956年才有葯品法（TSA），政府才比較重視葯品管理，如測試和生產的標准。類似的OTC法規出台，使得病人比較容易得到一般性的治療葯物，即自我治療葯物，但是，也使得處方葯物的利潤增加。逐步出現所謂「研究開發型制葯企業」。
在臨床試驗中，開始要求雙方對照試驗，由於需要臨床試驗數據，葯物的使用范圍得到控制，防止了葯物的濫用，盡管葯物濫用問題至今在西方國家也沒有得到解決，美國每年的葯物濫用數量達到數千萬次。
盡管政府部門加強了葯物安全性監管，但是事實上，葯物的臨床試驗責任仍然由制葯企業負責，而不是政府或第三方。臨床試驗數據使得制葯企業了解市場的目標受眾，有利於葯品的銷售。由於制葯企業的目標受眾不是病人，而是醫生，醫生開處方，葯房發葯，所以病人仍然在盲目地吃葯。世界
各國都有這種情況。最近的華盛頓郵報稱美國有1510萬人濫用葯物，醫生中有4%沒有受到葯物方面的培訓。
二次大戰以後的一段時間，歐洲社會民主黨的理念使歐洲的福利國家理念深入人心，醫療也成為一種福利，美國則實施醫療保險制度，從而使民眾對於葯品價格持莫不關心的態度，包括醫生和病人。
對制葯行業的重新評估，法規修正和制葯行業增長(1960-1980)
這個時期其實最重要的是葯品生產GMP的公布和將驗證放入GMP法規的要求中，使得葯品生產更加規范。
這個時期制葯工業受到科學、醫學、政治、市場等多方面的撞擊，新化合物的發現和早期試驗使得一批新產品問世，而且，在科學上已經有可能選擇性的阻滯生理過程，治療疾病。特別在心血管葯物方面出現了60年代以普奈洛爾為代表的倍他阻滯劑，70年代-80年代以卡托普利為代表的ACE抑制劑和以硝苯吡啶為代表的鈣拮抗劑，以及一些降脂葯物；不良反應比較少的新安眠葯、抗抑鬱葯物、抗組胺葯物；以布洛芬為代表的非甾體解熱鎮痛葯；口服避孕葯；抗癌葯物；以多巴胺為代表的治療帕金森氏症葯物；治療哮喘的葯物等。美國FDA強化了對於臨床試驗的管理，而相對美國，歐洲政府對於葯物臨床試驗的管理比較松，要求醫生監督病人用葯後不良反應的情況。所以，歐洲的新葯上市速度比美國快，但是，歐洲葯物不良反應的情況也比美國嚴重。如由於美國FDA沒有批准反應停，在美國就沒有造成嚴重不良反應。美國的制葯企業在這種情況下，開始多種經營，如涉足香料、化妝品及其他消費品行業。
這個時期，在科學上理論設計（rational
design）比較有所發展，因為和一些疾病相關的酶、激素、神經傳遞物質的受體和底物的知識已經成為研究人體生物化學過程和生理過程的基礎知識；同時期的科學發現還涉及阻滯目標分子的功能。天然資源的研究方麵包括微生物產生的具有生物化學作用的物質。分子結構改變，即所謂me-too化合物的合成成為這個時期的特點。分子結構修飾的典型是卡托普利，代謝產物的典型是抗組胺葯特非那定。
1960-1970時代在儀器分析方面的突破有核磁共振譜，高效液相色譜，它們對於葯物發明也有很大的貢獻。計算機的發明也使復雜計算變得簡單。例如，傅立葉變換的計算。資料庫的建立也使得生產、臨床試驗、分析等對照品數據貯存，並可以進行結果的比較和分析。
因為使用了新的儀器設備和計算機，葯品管理部門也制定了相應的法規。
在這個時期，葯品價格也提到了議事日程上，因為原料價格和成品葯品價格差距很大。這個提案是由參議員Estes
Kefauver提出的。幾乎在同時，1961年歐洲傳出了反應停（沙利度胺）事件，全球，包括歐洲、南美洲、亞洲有約10000兒童畸胎，原因是臨床試驗不適當及葯品審查不嚴。該產品是德國Gruenenthal制葯廠生產的。盡管1964年修改了1961年聯邦新葯審批辦法，最後的德國法規到1976年才實施，對新葯的安全性和有效性都加強了控制。英國為了應對類似危機，衛生部在1963年成立了葯物安全委員會（CSD）。它和政府密切配合，但是，不是一個立法機關，在臨床試驗前和臨床試驗中也不管理醫生和制葯界的行為。在1968年制定的葯品法中，規定了由葯品安全委員會控制
葯品新產品進入市場。
盡管沙利度胺沒有對美國造成傷害，但是，Kefauver等仍然提出提案，要求國會研究通過新法規，交叉批准葯品專利、葯品價格限制、葯品促銷等，以降低葯品價格；法規還應該涉及葯品安全性和有效性的標准。1962年國會通過了FDA食品葯品化妝品法的Kefauver-Harris補充法規。要求用定量的方法評價葯品的使用，FDA可以用新法規延期或不批准NDA新葯申請。制葯企業則因此投入大量資金進行臨床前試驗和臨床試驗。試驗病例數從原來的10例-100例增加到上千例以上。大型制葯企業在此時，抱怨新葯上市數量快速減少。有的制葯企業改變業務領域，轉行到諸如醫療器械、診斷試劑、光學儀器、化妝品、食品，甚至家用日常用品領域。美國制葯企業開始強化海外葯品銷售以及國際間科研合作，如與歐洲、南美和亞洲的合作。
市場競爭和企業兼並及生物技術等高新技術時期，1980-現在
過去20年，制葯工業又有一系列新產品帶給市場，包括中樞神經系統葯物，抗病毒和逆轉錄病毒感染的葯物（特別是治療HIV和愛滋病的葯物），治療癌症的葯物等，在這個時期，生物技術得到了很大的發展，如干擾素、白間素、促紅細胞生長素、單克隆抗體葯物等，可以模擬或支持人體免疫系統，過去從動物身體提取的胰島素已經可以用基因修飾的微生物中獲得高純度產品。
在科研方面有很多新方法產生，如計算機化學，組合化學，用生物技術高速化合物篩選方法等，已經改變了傳統的葯物研究，很多制葯企業都有自己的化合物資料庫。由於新葯物預測很困難，政府也通過法規控制進入制葯行業，所以新的制葯企業很少，而生物技術，作為一種新的技術，已經成為制葯行業不可或缺的一個重要組成部分。它們致力於結合生物學、遺傳學、基因組等新技術，根據最近的統計資料，近年上市的新葯中超過30%是生物技術產品，在開發中的新葯項目有50%是生物技術產品，而且，經過1999-2002年的新經濟浪潮低谷後，生物技術企業已經進行了重新洗牌，有的生物技術企業已經成為新的巨人，如安進公司，Genentech公司等。在生物技術領域美國仍然處於領先地位，歐洲正在計劃增加研究開發投資。一些歐洲企業和美國制葯企業建立合資企業，或者在北美成立研究開發機構。新葯的開發盡管有很多手段，但是仍然在很大程度上依靠運氣，所以可以說，新產品的產生是理論研究和運氣的結合，現今仍然沒有改變。
很多化合物的發現是先合成一系列可能有用的化合物，然後進行快速篩選，如物理分析，生物分析方法等，快速分析在體內的代謝過程，是否和標的物結合和反應，毒性反應等。在這方面，制葯企業已經投資了很多錢，但是其功效仍然眾說紛紜。
另一個很大的發現是遺傳工程師已經可以用DNA重組的方法制備目標微生物，可以產生所需要的化合物分子。這個方法已經得到廣泛的應用。今後的發展方向可能包括用工程細胞進行基因修復。
在政策面上，1980年美國高等法院裁定遺傳技術得到的微生物可以申請專利；國會通過了Bayh-Dole法案，允許聯邦資金資助的受益人也可以得到專利保護；同時，允許生物技術企業融資，典型的例子是第一家上市的生物技術企業Genentech公司在上市2分鍾，股票就從35美元彪升到89元，可見當時市場對於生物技術企業的期望。
在這期間，有數以千計的生物技術企業獲得融資，包括上市、風險基金，歷史上從來沒有的現象包括終生科學家進入董事會，投資者深信生物技術企業承諾的將來的銷售和利潤，一些沒有經過測試的化合物都申請了專利。生物技術企業聲稱其產品可以治療現在的技術無法治療的諸如癌症、糖尿病、愛滋病等疾病。生物技術企業不斷有關閉，又有新企業誕生，2005年的今天，美國仍然有生物技術企業1500家。
歐洲在這方面仍然比較保守，生物技術企業誕生主要在1990年代中葉，至今歐洲仍然落後於美國，但是，在努力之中。
這時期的另一個特點是2000年起，很多所謂重磅炸彈式的產品專利到期，仿製葯制葯企業開始乘機發展，其中包括跨國制葯企業，如諾華制葯公司，它在大規模收購仿製葯企業；包括印度的制葯企業，已經走向世界，雖然道路並不平坦。2005-2008年還有350億美元商品名市場將換手，因為專利到期。美國2004年版桔皮書中收載的醫葯產品有10375個，其中7602個有仿製葯。
這個時期也是企業兼並的時代，1994年美國家用產品公司加入惠氏制葯公司；1995年葛蘭素制葯公司收購威康制葯公司，法瑪西亞制葯公司和普強制葯公司合並；1996年諾華制葯公司成立，原來是汽巴制葯公司和山道士制葯公司；1999年成立安萬特製葯公司，由赫斯特製葯公司和羅納普朗制葯公司組成；2000年，輝瑞制葯公司收購瓦納蘭百特製葯公司，2003年又收購法瑪西亞制葯公司；2004年安萬特製葯公司和賽諾菲制葯公司合並。世界前10位制葯企業的市場佔有率已經達到47%，而輝瑞制葯公司接近10%。說明制葯行業的壟斷性。但是，大企業也面臨很大的挑戰，可能，傳統制葯企業的黃金時代已經不會再來了。
制葯行業的將來
制葯企業和生物技術企業將加強合作和並購。
社會效益和企業利益仍然會有沖突，政府將協調這些問題。包括葯價控制，鼓勵使用仿製葯，加強葯物不良反應監管，防止葯品濫用等。醫療體制改革仍然將繼續進行。
生物技術企業逐漸成熟，有的生物技術企業已經具備自我融資能力，以後部分生物技術企業將和跨國制葯企業在同樣的起跑線上競爭。
制葯企業將更加專業化，致力於專門的治療領域或適應症。
研究開發的難度增加，臨床試驗的可靠性和准確性將顯得尤為重要，不然將遭遇訴訟。GMP和財務管理的法規符合性將受到企業的重視，管理部門如FDA、EMEA及SEC（美國證券委員會）將強化監管和管理，處罰力度也會加強。
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